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ME3与胰腺管癌(拟)

胰腺癌约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌(PDAC)。 PDAC是最难治疗的癌症之一。85%的PDAC在确诊时已经处于晚期,无法进行手术,只能采取保守的放、化疗,中位生存期只有5个月左右;而其余15%的PDAC即使可以进行手术切除,中位生存期也只延长至15个月左右。对于晚期PDAC的药物治疗,经过了从早期的核酸类药物5-氟脲嘧定,发展到同类药物吉西他滨单独治疗,吉西他滨联合其它化疗药物或靶向药物的历程。但目前公认的相对效果最好的仍然是吉西他滨。然而只有15%的患者对吉西他滨治疗敏感。所以,PDAC的临床治疗仍然缺乏有效的靶向药物。

SMAD4基因功能的失活被证明是55%PDAC患者发病的原因之一。在10-30%的PDAC患者中,SMAD4基因连同附近的ME2等基因从基因组中消失。ME2隶属于苹果酸脱氢酶家族(malic enzyme, ME)。这个代谢酶家族有三个成员ME1、ME2和ME3,都具有将苹果酸催化成为丙酮酸的能力,但细胞定位和催化底物偏好性略有不同。在各种正常组织细胞中,ME3由于远远低于ME1和ME2的表达水平而被认为不发挥功能、不为细胞生长所需要。最新的研究表明,在SMAD4-ME2缺失的PDAC细胞中,ME3被激活来补偿ME2基因的缺失。此时ME3基因功能的完整发挥对于PDAC细胞的生长、生存尤为重要。因此,对ME3功能的特异性抑制,比如通过针对其酶活性的抑制剂,可以特异、有效地抑制甚至杀死ME2缺失的PDAC细胞,而对机体的正常细胞无影响。故此,ME3有可能做为药物靶点来开发针对SMAD4-ME2缺失类PDAC的临床治疗药物。